|
|
Molekulární podstata syndromu Cornelia de Lange
Vokáčová, Markéta ; Schierová, Michaela (vedoucí práce) ; Jedličková, Jana (oponent)
Syndrom Cornelia de Lange je vzácné, velmi heterogenní, genetické onemocnění, které se řadí mezi kohezinopatie. Příčinou jsou mutace v genech kódujících proteiny kohezinového komplexu nebo jeho regulátory. Dosud bylo objeveno 5 hlavních genů, jejichž defekty jsou zodpovědné za vznik syndromu. Gen, ve kterém došlo k mutaci, ovlivňuje typ dědičnosti, a především rozsah poškození. Vlivem nedostatečné funkce kohezinového komplexu je narušena nejen koheze sesterských chromatid, ale i regulace genové exprese a reparace dvouřetězcových zlomů DNA. Znalosti o příčinách onemocnění rozvíjejí aktuálně probíhající experimenty s živočišnými modely syndromu Cornelia de Lange, buněčnými kulturami od pacientů, ale i s kvasinkou Saccharomyces cerevisiae. Je pravděpodobné, že detailní analýza biologických funkcí kohezinového komplexu umožní vývoj terapeutických metod. Klíčová slova: Syndrom Cornelia de Lange, kohezinový komplex, kohezinopatie, změna transktiptomu, integrita genomu, topologicky asociované domény, NIPBL
|
|
|
Oprava dvouřetězcových zlomů DNA a její poruchy ve vztahu ke kancerogenezi
Komžák, Josef ; Ševčík, Jan (vedoucí práce) ; Vopálenský, Václav (oponent)
Reparační dráhy zajišťující opravu dvouřetězcových zlomů DNA (DSB) mají pro buňku zásadní význam při udržování genomové integrity. Dráhy podílející se na reparaci DSB jsou homologní rekombinace (HR), nehomologní spojování volných konců (NHEJ) a single-strand annealing (SSA). Tato práce je zaměřena především na popis mechanismů reparačních drah, jejich regulaci a poškození ve vztahu k patologickým projevům. Hlavní roli při reparaci hrají faktory, které se jí účastní. Pro HR jsou to MRN komplex, ATM, Rad51, BRCA1/2 a PALB2. Při NHEJ se uplatňují Ku70/80, DNA-PKcs, XRCC4 a DNA ligáza IV. Pro SSA je to pak Msh2-Msh3 a Rad1-Rad10. V případě poškození genů kódujících tyto faktory, může dojít k selhání reparačního mechanismu a k rozvoji maligního onemocnění. Nejčastějšími projevy mutací BRCA1/2 je hereditární forma karcinomu prsu a/nebo ovária (HBOC), mutace ATM způsobuje onemocnění ataxia telangiectasia a poškozením NBN (Nbs1) vzniká Nijmegen breakage syndrom. Další choroby, kterými se zde zabývám, jsou Wernerův syndrom a Fanconiho anemie. Detailní znalost procesů reparace DSB je nezbytná pro včasnou diagnostiku a efektivní terapii řady nádorových onemocnění. Jako příklad využití současného poznání o reparaci DSB zde diskutujeme koncept syntetické letality, jako specifický a efektivní terapeutický přístup. Tato...
|
host ::
RSS.